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Selank

Gehirn & Fokus

a.k.a. Tuftsin · TP-7 · heptapeptide · glypromate

Tuftsin-Analogon

Selank ist ein synthetisches Heptapeptid (sieben Aminosäuren) mit anxiolytischer Wirkung, das in Russland entwickelt wurde.

§Dosierung auf einen Blick

3 Protokolle · aus der Forschung
WofürDosisHäufigkeitWieDauer
Tierstudien — Anxiolytisch / Entzugssyndrom0,3 mg/kg—IntraperitonealIn die Bauchhöhle gespritzt (Forschung).7 Tage
Tierstudien — Stress / Darmschutz750 μg/kg———
Tierstudien — Transkriptomische / Rezeptoreffekte200 μg/kg—IntranasalIn die Nase gesprüht.—

Näherungswerte aus der Forschung — vor der Dosierung überprüfen.

§01Zusammenfassung

Selank ist ein synthetisches Heptapeptid (sieben Aminosäuren) mit anxiolytischer Wirkung, das in Russland entwickelt wurde. Es ist strukturell vom Tuftsin abgeleitet – einem natürlich vorkommenden immunregulatorischen Peptid – und besitzt eine zusätzliche Pro-Gly-Pro-Sequenz am C-Terminus, die dem Peptid eine ausgeprägte neurologische Aktivität verleiht. Selank wurde konzipiert, um Angst zu reduzieren und die kognitive Funktion zu unterstützen, ohne die sedierenden oder abhängigkeitserzeugenden Risiken herkömmlicher Anxiolytika wie Benzodiazepine.

In klinischen Studien wurden anxiolytische Wirkungen berichtet, die mit etablierten Benzodiazepinen wie Medazepam und Phenazepam bei Patienten mit generalisierter Angststörung (GAS) und verwandten Erkrankungen vergleichbar sind1,2. Im Gegensatz zu klassischen Benzodiazepinen kann Selank neben seiner beruhigenden Wirkung zusätzlich leicht kognitiv-stimulierende und antiasthenische (ermüdungshemmende) Vorteile bieten1. Frühe humanpharmakologische Forschung legt nahe, dass Selank die mit der Benzodiazepinbehandlung verbundenen Nebenwirkungen reduzieren kann, wenn beide Substanzen kombiniert werden2; in einer Studie wurde ein anhaltender anxiolytischer Effekt berichtet, der etwa eine Woche nach der letzten Dosis fortbestand18. Über die Angstbehandlung hinaus weisen vorläufige Tierstudien auf potenzielle Vorteile hin, darunter Neuroprotektion, Unterstützung der Darmgesundheit unter chronischem Stress11,15 sowie kognitive Verbesserung16 – Bereiche, die aktiv erforscht werden.

Dies ist die laienverständliche Zusammenfassung. Mechanismus, Dosierung, Evidenzbasis und die veröffentlichte Literatur finden sich in den Abschnitten unten — jede Aussage ist mit ihrer Quelle verknüpft.

§02Im Detail

Selank (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro; TKPRPGP) ist ein synthetisches Heptapeptid-Analogon des endogenen immunmodulatorischen Tetrapeptids Tuftsin (Thr-Lys-Pro-Arg) mit einer angehängten C-terminalen Pro-Gly-Pro-Sequenz, die sein pharmakologisches Profil und die ZNS-Penetranz wesentlich verändert. Das Peptid wird im Blutplasma vorwiegend zum Pentapeptid TKPRP, dem Tripeptid TKP sowie den Dipeptiden RP und GP metabolisiert4; intranasale Applikation wurde bestätigt als Weg, über den Selank das Hirngewebe erreicht4.

Der anxiolytische Wirkmechanismus von Selank scheint multifaktoriell zu sein. Auf Rezeptorebene wirkt es als positiver allosterischer Modulator von GABA-A-Rezeptoren und verstärkt die [³H]GABA-Bindung konzentrationsabhängig und subtypselektiv in isolierten Hirnmembranpräparaten6. Bemerkenswert ist, dass Selank auch die modulatorische Aktivität von Benzodiazepinen wie Diazepam und Olanzapin an diesen Rezeptoren blockieren kann und dabei ein nicht-kumulatives Wechselwirkungsmuster zeigt, das sich von klassischen GABAergen Substanzen unterscheidet6. Der Applikationsweg beeinflusst die nachgeordnete Rezeptorbindung: intraperitoneale Gabe erhöht die Anzahl der GABA-A-Rezeptorbindungsstellen im frontalen Kortex um etwa 38%, während intranasale Gabe die NMDA-Rezeptorbindungsdichte im Hippokampus um etwa 23% erhöht, was darauf hindeutet, dass Biotransformationsunterschiede Metaboliten mit variierender Rezeptorselektivität erzeugen20.

Ein zweiter gut charakterisierter Wirkmechanismus umfasst die Hemmung Enkephalin-abbauender Enzyme (Enkephalinasen). Selank hemmt den enzymatischen Hydrolyseabbau von Plasma-Enkephalin mit einem IC50-Wert von 15–20 μM in vitro5,7 und übertrifft dabei etablierte Peptidase-Inhibitoren wie Bacitracin und Puromycin deutlich7. Dies verlängert die Aktivität endogener Enkephaline und kann der beobachteten Normalisierung der Leu-Enkephalin-Abbau-Halbwertszeit (tau₁/₂) bei GAS-Patienten unter Selank-Behandlung zugrunde liegen1. Interessanterweise korreliert eine verkürzte Enkephalin-Halbwertszeit mit dem Schweregrad der GAS, nicht jedoch mit Panikstörung oder Agoraphobie, was auf eine diagnostische Spezifität dieses Mechanismus hindeutet5. Pentapeptid-Fragmente von Selank behalten die enkephalinasen-hemmende Aktivität, während Tri-, Tetra- und Hexapeptidfragmente diese nicht aufweisen, was auf eine spezifische Struktur-Aktivitäts-Beziehung hinweist7.

Auf transkriptomischer Ebene verändert eine einmalige Selank-Gabe innerhalb von 1 Stunde signifikant die mRNA-Expression von 45 Genen, die an GABAerger, dopaminerger und serotonerger Neurotransmission beteiligt sind; 22 Gene bleiben nach 3 Stunden noch verändert9. Die Genexpressionsveränderungen zeigen eine positive Korrelation mit GABA-induzierten Transkriptionsmustern, was auf gemeinsame Wirkmechanismen hindeutet9. Hippokampale Transkriptomik offenbart vorrangige Effekte auf plasmamembranassoziierte und transmembrane Proteingene – insbesondere solche, die die Ionenhomöostase regulieren – und liefert damit eine mechanistische Grundlage für die berichteten kognitiven Effekte17. Selank moduliert auch den Serotoninstoffwechsel im Hirnstamm unter Bedingungen der Serotoninverarmung – ein Effekt, der vom Mutterpeptid Tuftsin nicht geteilt wird und auf die Pro-Gly-Pro-Erweiterung zurückgeführt wird19. Monoaminerge Effekte sind in Nagern stammabhängig: Selank erhöht das hypothalamische Norepinephrin in beiden getesteten Mausstämmen, erzeugt jedoch je nach basalem Stressphänotyp entgegengesetzte Effekte auf dopaminerge Metaboliten im frontalen Kortex und Hippokampus13. Darüber hinaus reguliert Selank den BDNF-Gehalt im Hippokampus und präfrontalen Kortex, normalisiert ethanolinduzierten BDNF-Dysregulationen16 und moduliert die entzündungsbezogene Genexpression in peripherem Immungewebe über Effekte auf den Transkriptionsfaktor Bcl610.

§04Evidenz & Wirksamkeit

Evidenzbasis
130Studien
16Human
45Tier

Der am besten belegte Wirksamkeitsbereich von Selank ist die Behandlung der generalisierten Angststörung (GAS) und verwandter Angstspektrumsstörungen. In der am höchsten bewerteten überprüften Studie zeigte Selank anxiolytische Wirkungen, die mit dem Benzodiazepin Medazepam bei Patienten mit GAS und Neurasthenie vergleichbar waren – gemessen anhand der Hamilton-, Zung- und CGI-Skalen –, während zusätzlich antiasthenische und psychostimulante Vorteile beobachtet wurden, die unter Medazepam nicht auftraten1. Eine zweite randomisierte kontrollierte Studie (RCT) ergab, dass die Kombination von Selank mit Phenazepam den Wirkungseintritt der anxiolytischen Wirkung im Vergleich zu Phenazepam allein beschleunigte und eine überlegene Erhaltung der kognitiven Leistungsfähigkeit und der Lebensqualitätsparameter zeigte2. Eine nicht-randomisierte Vergleichsstudie berichtete, dass die anxiolytische Wirkung von Selank nach Behandlungsende etwa eine Woche lang anhalten kann18.

Eine auf fMRT-basierter Konnektomik durchgeführte Studie bei gesunden Probanden ergab, dass Selank die Ruhezustand-Funktionskonnektivität zwischen der rechten Amygdala und temporalen kortikalen Regionen veränderte und damit objektive neuroimaging-gestützte Belege lieferte, die mit dem anxiolytischen Profil übereinstimmen3.

In Tiermodellen wurde berichtet, dass Selank Angstverhalten in Alkoholentzugsparadigmen reduziert8, die kognitive Funktion bei gealterten Ratten verbessert und vor ethanolinduzierten Gedächtnisbeeinträchtigungen schützt16 sowie antidepressiv-relevante serotonerge Aktivität im Hirnstamm zeigt19. Immun- und darmbezogene Vorteile unter chronischen Stressbedingungen wurden ebenfalls in präklinischen Settings beobachtet10,11,15.

§05Sicherheit

Selank zeigte in klinischen Humanstudien ein günstigeres Verträglichkeitsprofil im Vergleich zu Benzodiazepinen. In einer Studie, die Selank in Kombination mit Phenazepam gegenüber Phenazepam allein verglich, zeigte die Kombinationsgruppe signifikant reduzierte phenazepambedingte unerwünschte Wirkungen, einschließlich Aufmerksamkeits- und Gedächtnisbeeinträchtigungen, Asthenie, Sedierung, Hypersomnie, sexueller Störungen, emotionaler Indifferenz und orthostatischer Hypotonie – was darauf hindeutet, dass Selank benzodiazepinbedingte Nebenwirkungen eher abschwächen als verstärken kann2. Eine Vergleichsstudie mit Phenazepam berichtete, dass Selank bei Patienten mit phobisch-ängstlichen und somatoformen Störungen gut verträglich war, ohne dass spezifische Häufigkeiten unerwünschter Ereignisse quantitativ beschrieben wurden18. Frühe mechanistische Untersuchungen stellten fest, dass Selank anscheinend keine für die meisten herkömmlichen Anxiolytika typischen Nebenwirkungen verursacht5.

In Tierstudien war eine Kurzzeitgabe von Selank als Monotherapie mit einer leichten Verschlechterung der Angstindikatoren unter Nicht-Stressbedingungen verbunden – ein Effekt, der weniger ausgeprägt war als der mit Diazepam beobachtete12. Der In-vitro-Befund, dass Selank die modulatorische Aktivität von Benzodiazepinen wie Diazepam und dem atypischen Antipsychotikum Olanzapin an GABA-A-Rezeptoren blockieren kann6, weist auf das Potenzial pharmakodynamischer Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe dieser Substanzen hin – eine Wechselwirkung, die von der laufenden Forschung aktiv charakterisiert wird.

In der überprüften Literatur sind keine formalen Dosiseskalationsstudien, Studien zur maximal tolerierten Dosis oder Langzeitsicherheitsstudien am Menschen vertreten. Die systematische Erfassung unerwünschter Ereignisse mit quantitativen Häufigkeitsdaten ist ein Bereich, in dem die Humanevidenzbasis noch in der Entwicklung begriffen ist.

§06Geschichte

Selank wurde am Institut für Molekulargenetik der Russischen Akademie der Wissenschaften und am W. W. Sakussow-Institut für Pharmakologie im Rahmen eines Forschungsprogramms zur peptidbasierten Psychopharmakologie in der späten sowjetischen und frühen postsowjetischen Ära entwickelt. Es wurde rational als synthetisches Analogon von Tuftsin konzipiert – einem natürlich vorkommenden immunmodulatorischen Tetrapeptid-Fragment des IgG –, ergänzt um eine C-terminale Pro-Gly-Pro-Sequenz zur Verbesserung der Stabilität und ZNS-Aktivität.

Frühe mechanistische Forschungen in den 2000er Jahren charakterisierten die enkephalinasen-hemmenden Eigenschaften von Selank als vorgeschlagene Grundlage seiner anxiolytischen Aktivität; Humanserumstudien demonstrierten eine potente dosisabhängige Hemmung enkephalinabbauender Enzyme5,7. Die pharmakokinetische Charakterisierung mittels tritiummarkierter Peptide bestätigte die intranasale Zuführung in das Hirngewebe und identifizierte die primären Metaboliten des Plasmaabbaus4.

Die erste vergleichende randomisierte klinische Studie, veröffentlicht 2008, belegte die anxiolytische Wirksamkeit von Selank gegenüber Medazepam bei GAS und Neurasthenie, zusammen mit einem ausgeprägten antiasthenischen und psychostimulanten Profil1. Selank erhielt daraufhin in Russland die Zulassung als anxiolytisches Nasenspray unter dem Markennamen Selank. Eine zweite RCT, veröffentlicht 2015, untersuchte seine Verwendung als Zusatztherapie zu Phenazepam bei Angstspektrumsstörungen2.

Nachfolgende Forschungen haben das mechanistische Verständnis von Selank erweitert, um GABAerge allosterische Modulation6,9, monoaminerge Wirkungen13,19, neuroimaging-bestätigte Amygdala-Konnektivitätsveränderungen3, BDNF-Regulation16 sowie darmschützende Eigenschaften unter chronischem Stress11,15 einzuschließen. Die Verbindung wird weiterhin vorwiegend an russischen wissenschaftlichen Institutionen untersucht, mit aktiver Forschung in neurologischen, immunologischen und gastrointestinalen Bereichen.

§07Quellen