PwPepwise

Pramlintide

Perte de poids

a.k.a. Symlin

Analogue de l'amyline

La pramlintide est un analogue synthétique de l'amyline.

§Posologie en bref

4 protocoles · d'après la recherche
À quoi ça sertDoseFréquenceCommentDurée
Diabète de type 2 (traitement adjuvant à l'insulinothérapie)60–150 mcg—Sous-cutanéInjecté juste sous la peau, dans la couche de graisse.52 sem
Diabète de type 1 (traitement adjuvant à l'insulinothérapie)30–60 mcg4×/jourSous-cutanéInjecté juste sous la peau, dans la couche de graisse.—
Obésité (non diabétique et diabétique, à titre expérimental)240 mcg—Sous-cutanéInjecté juste sous la peau, dans la couche de graisse.—
Co-formulation (à titre expérimental)21 G—Sous-cutanéInjecté juste sous la peau, dans la couche de graisse.16 sem

Valeurs approximatives tirées de la recherche — à vérifier avant tout dosage.

§01Résumé

La pramlintide est un analogue synthétique de l'amyline, une hormone naturellement co-sécrétée avec l'insuline par les cellules bêta pancréatiques au moment des repas. Chez les personnes atteintes de diabète de type 1 ou de type 2, la production d'amyline est sévèrement réduite ou absente, laissant un déficit hormonal que l'insulinothérapie seule ne peut combler. En substituant les actions de l'amyline, la pramlintide ralentit la vidange gastrique, supprime l'élévation anormale du glucagon (une hormone hyperglycémiante) survenant après les repas, et favorise la satiété — produisant ensemble une glycémie postprandiale plus stable8,19,20.

Dans les essais cliniques, la pramlintide ajoutée à l'insulinothérapie réduit l'HbA1c — le marqueur standard du contrôle glycémique à long terme — d'environ 0,3 à 1,0 % par rapport à l'insuline seule, tout en entraînant une perte de poids modeste mais significative d'environ 1 à 3 kg, un bénéfice qui contraste avec la prise de poids habituellement associée à l'intensification de l'insulinothérapie1,2,3,4,10. Des recherches ont également démontré les effets anorexigènes de la pramlintide chez des personnes obèses non diabétiques, une dose unique réduisant l'apport calorique ad libitum d'environ 16 à 23 %18. Un domaine d'investigation émergent concerne l'interaction de la pramlintide avec les voies physiopathologiques de la migraine, où elle s'est révélée capable d'activer des récepteurs de l'amyline impliqués dans la provocation de crises céphalalgiques9.

Ceci est le résumé grand public. Le mécanisme, la posologie, la base de preuves et la littérature publiée se trouvent dans les sections ci-dessous — chaque affirmation renvoie à sa source.

§02En détail

La pramlintide est un analogue polypeptidique synthétique de 37 acides aminés de l'amyline humaine (polypeptide amyloïde des îlots de Langerhans, IAPP), se distinguant de l'amyline native par des substitutions de résidus proline aux positions 25, 28 et 29 — des modifications qui préviennent la fibrillation et l'agrégation caractéristiques de l'IAPP natif tout en préservant l'activité biologique. L'amyline est physiologiquement co-sécrétée avec l'insuline par les cellules bêta pancréatiques selon un rapport molaire d'environ 1:100, et sa carence est parallèle à la carence en insuline dans le diabète de type 1 (perte quasi complète) comme dans le diabète de type 2 (sécrétion réduite et retardée).

La pramlintide agit comme agoniste des récepteurs de l'amyline, qui sont des complexes hétérodimériques formés par le récepteur de la calcitonine (RCT) associé à des protéines modifiant l'activité des récepteurs (RAMP), principalement RAMP1, RAMP2 ou RAMP3. Ces complexes réceptoriels sont exprimés dans l'area postrema et le noyau du tractus solitaire du tronc cérébral, l'hypothalamus, ainsi que dans des tissus périphériques incluant le tractus gastro-intestinal. Les récepteurs de l'amyline partagent une homologie structurale avec les récepteurs du CGRP — les deux utilisent RAMP1 en complexe avec leurs récepteurs centraux respectifs — ce qui explique le chevauchement mécanistique observé dans les études de provocation de migraine, où la pramlintide active les récepteurs craniovasculaires de l'amyline pour induire des crises de type migraineux comparables à celles induites par le CGRP9.

Les mécanismes effecteurs principaux de l'action glucorégulatrice de la pramlintide sont au nombre de trois. Premièrement, la pramlintide retarde la vidange gastrique, réduisant le taux d'absorption des nutriments et atténuant le pic glycémique postprandial précoce ; un dosage prandial optimal réduit l'ASC incrémentale du glucose postprandial sur quatre heures de plus de 100 % en association avec l'insuline ordinaire16. Deuxièmement, la pramlintide supprime la sécrétion de glucagon stimulée par le repas depuis les cellules alpha pancréatiques — une voie qui fonctionne indépendamment des variations de l'insuline circulante8,19,20 — réduisant ainsi la production hépatique de glucose pendant la période postprandiale. Troisièmement, la pramlintide active les récepteurs centraux de l'amyline dans le tronc cérébral et l'hypothalamus afin de réduire l'appétit et l'apport calorique, une dose de 120 mcg produisant une réduction de 16 à 23 % de l'apport énergétique ad libitum18 et l'administration répétée réduisant l'apport calorique sur 24 heures jusqu'à 990 kcal14. L'effet anorexigène semble indépendant des autres peptides anorexigènes intestinaux, notamment la CCK, le GLP-1 et le PYY18.

De plus, la pramlintide pourrait réduire la lipolyse, comme en témoigne la diminution du glycérol circulant associée à une élévation de l'alanine dans des études métaboliques, suggérant une disponibilité réduite des substrats gluconéogéniques20. Sur le plan pharmacocinétique, la pramlintide est administrée par voie sous-cutanée avec une biodisponibilité d'environ 30 à 40 % ; elle présente une demi-vie plasmatique courte d'environ 48 minutes, nécessitant une administration préprandiale trois à quatre fois par jour. Elle ne semble pas être métabolisée de manière significative par le foie, le catabolisme rénal constituant la principale voie d'élimination. Dans les systèmes d'administration d'insuline en boucle fermée, la co-administration par dosage algorithmique lié aux ratios de doses d'insuline améliore le temps dans la cible glycémique de 10 points de pourcentage, bien que les interactions pharmacocinétiques avec les formulations d'insuline ordinaire puissent atténuer le bénéfice glycémique, soulignant l'importance de la co-administration avec une insuline à action rapide15.

§04Preuves & efficacité

Base de preuves
321Études
187Humaines
23Animales

Contrôle glycémique dans le diabète de type 2 : La pramlintide ajoutée à l'insulinothérapie réduit l'HbA1c de 0,33 à 1,0 % par rapport au placebo dans plusieurs ECR correctement dimensionnés d'une durée de 13 à 52 semaines1,3,10,11,12. Dans un essai de référence de 52 semaines, la pramlintide 120 mcg BID a réduit l'HbA1c de 0,68 % à 26 semaines et de 0,62 % à 52 semaines versus placebo, doublant approximativement la proportion de patients atteignant une HbA1c inférieure à 8 % (46 % vs 28 %)1. Un essai indépendant de 52 semaines a confirmé une réduction de l'HbA1c de 0,6 % à la dose de 150 mcg TID3, et une méta-analyse de plusieurs essais a rapporté une réduction groupée de l'HbA1c de 0,33 % (p=0,004)12.

Contrôle glycémique dans le diabète de type 1 : La pramlintide 60 mcg TID ou QID réduit l'HbA1c de 0,29 à 0,34 % versus 0,04 % pour le placebo sur 52 semaines2, et 30 mcg QID réduit l'HbA1c de 0,67 % à 13 semaines avec un effet maintenu jusqu'à 52 semaines4. La pramlintide réduit significativement les excursions glycémiques postprandiales, le moment optimal d'injection au moment du repas réduisant l'ASC postprandiale incrémentale de plus de 100 % versus placebo en association avec l'insuline ordinaire16.

Suppression du glucagon postprandial : La pramlintide supprime l'élévation postprandiale anormale du glucagon dans le diabète de type 1 et de type 2 dans plusieurs études croisées utilisant des voies d'administration intraveineuse et sous-cutanée8,19,20.

Réduction pondérale dans le diabète : La pramlintide produit de manière constante une perte de poids d'environ 0,4 à 1,6 kg par rapport aux patients traités par placebo qui prennent du poids, dans plusieurs ECR de 52 semaines portant sur le diabète1,2,3,4,10. La dose de 150 mcg TID a produit une proportion trois fois plus élevée de patients diabétiques de type 2 atteignant une réduction combinée de l'HbA1c et du poids versus placebo (48 % vs 16 %)3.

Réduction pondérale dans l'obésité : Chez des sujets obèses non diabétiques, la pramlintide produit une perte de poids corrigée par placebo d'environ 3,7 % (3,6 kg) à 16 semaines6, et jusqu'à 6,1 à 7,2 kg de perte de poids corrigée par placebo à 12 mois en association avec une intervention sur le mode de vie13. Une dose unique de 120 mcg réduit l'apport calorique ad libitum de 16 à 23 % chez des sujets obèses et des sujets diabétiques de type 218, et l'administration répétée réduit l'apport calorique sur 24 heures jusqu'à 990 kcal et les scores d'hyperphagie boulimique de 45 % versus placebo14. La combinaison pramlintide/métreleptine produit une perte de poids de 12,7 % sur 20 semaines versus 8,4 % pour la pramlintide seule5.

Administration d'insuline en boucle fermée : Un pancréas artificiel bihormonal intégrant la pramlintide avec une insuline à action rapide augmente le temps dans la cible glycémique de 74 % à 84 % par rapport à l'insuline seule15.

§05Sécurité

La pramlintide présente un profil de tolérance bien caractérisé, établi au cours de plusieurs grands essais contrôlés randomisés multi-années portant sur des centaines de patients dans les populations diabétiques de type 1 et de type 2.

Effets gastro-intestinaux : Les nausées constituent l'événement indésirable le plus constamment rapporté dans toutes les populations cliniques et à tous les niveaux de dose1,2,3,4,6,7,13. Elles sont caractéristiquement légères à modérées en intensité et transitoires, survenant principalement lors de la phase d'initiation et d'escalade posologique précoce, et diminuant substantiellement avec la poursuite du traitement4,13. Une méta-analyse a quantifié le risque de nausées comme étant environ 1,8 fois plus élevé avec la pramlintide qu'avec le groupe contrôle12. Fait important, la perte de poids obtenue pendant le traitement par pramlintide est équivalente chez les sujets rapportant des nausées et ceux n'en rapportant pas, ce qui indique que les nausées ne constituent pas le mécanisme sous-tendant la suppression de l'appétit ou la réduction pondérale6.

Hypoglycémie : Lorsque la pramlintide est ajoutée à l'insulinothérapie sans réduction concomitante de la dose d'insuline, une augmentation modeste des épisodes d'hypoglycémie sévère a été observée dans le diabète de type 17. En revanche, lorsque l'insuline prandiale est réduite de façon préventive de 30 à 50 % lors de l'initiation de la pramlintide — l'approche clinique recommandée — les taux d'hypoglycémie sévère ne sont pas augmentés par rapport au placebo dans plusieurs essais de 52 semaines portant sur le diabète de type 1 et de type 21,2,3,4,10. Une méta-analyse n'a retrouvé aucune augmentation statistiquement significative de l'hypoglycémie, quelle qu'en soit la sévérité, et une tendance à des taux plus faibles chez les patients traités par pramlintide12. Chez les patients diabétiques de type 2 utilisant une insuline basale, aucune hypoglycémie sévère liée au traitement n'a été observée10.

Réactions au site d'injection : Des réactions légères au site d'injection ont été rapportées, en particulier avec les schémas posologiques à doses élevées utilisés dans l'obésité5.

Provocation de migraine : La pramlintide administrée par voie intraveineuse a induit des céphalées chez 88 % et des crises de type migraineux chez 41 % des patients présentant une migraine établie, un effet attribué à l'agonisme des récepteurs de l'amyline dans les voies craniovasculaires9. Cette donnée est pertinente à prendre en compte chez les patients ayant des antécédents de migraine.

Cardiovasculaire et métabolique : Aucun signal de sécurité cardiovasculaire majeur n'a été identifié dans les données des essais cliniques. Des réductions accessoires du cholestérol total et du cholestérol LDL ont été rapportées chez des patients diabétiques de type 2 à des doses plus élevées11.

§06Histoire

L'amyline a été identifiée et isolée pour la première fois à partir de dépôts amyloïdes des îlots de Langerhans dans le pancréas de patients atteints de diabète de type 2 en 1987, et sa structure en tant que peptide de 37 acides aminés co-sécrété avec l'insuline a été caractérisée peu après. Les recherches précoces ont établi que l'amyline native est sujette à la fibrillation et à l'agrégation cytotoxique, la rendant impropre à une utilisation thérapeutique. Amylin Pharmaceuticals a entrepris un développement systématique d'analogues afin de produire un mimétique de l'amyline pharmacologiquement actif et non agrégant, aboutissant à la pramlintide — un analogue à substitution prolinique qui conserve l'activité réceptorielle tout en éliminant le risque de fibrillation.

Les études de phase 1 et les premières études de phase 2 conduites tout au long des années 1990 ont caractérisé le mécanisme de suppression du glucagon par la pramlintide dans le diabète de type 1 et de type 28,19,20, et les premiers ECR de la fin des années 1990 ont confirmé les bénéfices glycémiques dans le diabète de type 2 traité par insuline11. Des essais pivots de référence de 52 semaines dans le diabète de type 14 et de type 21,2,3, publiés entre 2002 et 2004, ont établi le double profil d'efficacité glycémique et de réduction pondérale qui a soutenu l'examen réglementaire. La Food and Drug Administration américaine a approuvé l'acétate de pramlintide (Symlin®) en mars 2005 comme traitement adjuvant à l'insuline prandiale dans le diabète de type 1 et de type 2 — première hormone non insulinique approuvée dans la prise en charge du diabète depuis l'insuline elle-même.

Les recherches ultérieures ont élargi le profil d'investigation de la pramlintide à la pharmacothérapie de l'obésité6,13,14,18, au traitement neurohormonal combiné avec la métreleptine5, à l'intégration dans les systèmes de pancréas artificiel15, et plus récemment à la co-formulation avec des analogues de l'insuline17. La mise en évidence d'une provocation de migraine médiée par les récepteurs de l'amyline9 a ouvert un nouveau champ mécanistique dans la recherche sur les céphalées.

§07Références