PwPepwise

Larazotide

Guérison & Récupération

a.k.a. AT-1001

Modulateur des jonctions serrées

Le larazotide (également connu sous les noms AT-1001 ou acétate de larazotide) est un peptide court administré par voie orale.

§Posologie en bref

3 protocoles · d'après la recherche
À quoi ça sertDoseFréquenceCommentDurée
Maladie cœliaque — Symptômes persistants sous régime sans gluten0,5 mg3×/jourOralPris par voie orale.12 sem
Maladie cœliaque — Lors d'un test de provocation au gluten0,25 mg—OralPris par voie orale.—
Préclinique / Modèles animaux0,01 mg/mL—OralPris par voie orale.7 j

Valeurs approximatives tirées de la recherche — à vérifier avant tout dosage.

§01Résumé

Le larazotide (également connu sous les noms AT-1001 ou acétate de larazotide) est un peptide court administré par voie orale qui agit en resserrant les jonctions microscopiques entre les cellules tapissant l'intestin. Ces « jonctions serrées » constituent normalement une barrière sélective ; dans des pathologies telles que la maladie cœliaque, elles peuvent devenir perméables — permettant à des fragments de gluten et à d'autres molécules délétères de pénétrer dans l'organisme et de déclencher des réactions immunitaires et une inflammation. En bloquant une protéine de signalisation appelée zonuline, le larazotide contribue à restaurer cette barrière et à réduire les symptômes qui en résultent.10,16

Chez les patients atteints de maladie cœliaque qui continuent à présenter des symptômes gastro-intestinaux malgré un régime sans gluten strict, l'acétate de larazotide à 0.5 mg pris trois fois par jour réduit la charge symptomatique globale, diminue le nombre de jours symptomatiques et pourrait réduire les symptômes extra-digestifs tels que les céphalées et la fatigue.1 Il semble atténuer l'aggravation des symptômes gastro-intestinaux lors d'une exposition accidentelle ou délibérée au gluten.3,9 Au-delà de la maladie cœliaque, le larazotide fait l'objet d'investigations pour des pathologies impliquant une dysfonction de la barrière intestinale, notamment les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, la pancréatite aiguë et les syndromes post-COVID, avec des données préliminaires suggérant une activité protectrice de la barrière plus large couvrant plusieurs systèmes organiques.5,11,18

Ceci est le résumé grand public. Le mécanisme, la posologie, la base de preuves et la littérature publiée se trouvent dans les sections ci-dessous — chaque affirmation renvoie à sa source.

§02En détail

L'acétate de larazotide (AT-1001) est un peptide synthétique de 8 acides aminés dérivé d'une séquence identifiée à l'origine dans la protéine du facteur de colonisation accessoire (AcfB) de Vibrio cholerae.10 Il agit principalement comme antagoniste de la zonuline, une protéine endogène qui régule l'assemblage des complexes de jonctions serrées dans l'épithélium intestinal. La zonuline — désormais identifiée comme le préhaptoglobine 2 — module la perméabilité paracellulaire en déclenchant le démantèlement du complexe jonctionnel apical, et est pathologiquement surexprimée en réponse à l'exposition luminale à la gliadine (gluten) dans la maladie cœliaque.14,15 En occupant le récepteur de la zonuline, le larazotide empêche les cascades de signalisation en aval conduisant au réarrangement du cytosquelette d'actine et à la redistribution des protéines d'échafaudage des jonctions serrées incluant ZO-1, l'occludine, la claudine-4 et la claudine-5.13,16,17

Un mécanisme secondaire implique l'inhibition de la kinase de la chaîne légère de la myosine (MLCK), une enzyme qui phosphoryle la chaîne légère de la myosine (p-MLC), provoquant la contraction actomyosine et l'élargissement physique de l'espace paracellulaire.15,17 En bloquant à la fois la voie du récepteur de la zonuline et la signalisation MLCK/p-MLC, le larazotide assure une protection complémentaire en amont et en aval de l'intégrité de la barrière épithéliale. In vitro, le larazotide appliqué apicalement est capable de contrecarrer les augmentations de perméabilité induites par les cytokines appliquées du côté basolatéral, suggérant que l'application luminale exerce des effets sur les deux faces de la couche épithéliale.16

Au-delà de l'intestin, la zonuline a été identifiée comme un activateur du complément apparenté aux sérine-protéases, capable de générer C3a et C5a in vivo, et le larazotide a démontré une atténuation dose-dépendante de la fuite d'albumine, de l'accumulation de neutrophiles et des cytokines pro-inflammatoires dans des modèles murins de lésion pulmonaire aiguë.14 Cette activité modulatrice du complément élargit le champ thérapeutique théorique du larazotide aux pathologies inflammatoires pulmonaires et systémiques.

Sur le plan pharmacologique, le larazotide est conçu pour une activité topique luminale avec une absorption systémique minimale, ce qui est cohérent avec son profil de sécurité favorable. Une formulation orale à libération retardée a été développée pour cibler l'administration du médicament au niveau du duodénum distal et du jéjunum proximal — les sites anatomiques de pathologie maximale dans la maladie cœliaque — atteignant des concentrations luminales maximales de 0.32–1.76 µM environ 1 heure après l'administration dans un modèle pharmacocinétique porcin.20 Une relation dose-réponse non linéaire a été observée tant dans les contextes cliniques qu'ex vivo, avec une fenêtre thérapeutique optimale identifiée à des doses plus faibles ; à des concentrations plus élevées, l'aminopeptidase M de la bordure en brosse génère des fragments peptidiques inhibiteurs tronqués en N-terminal qui semblent contrecarrer l'activité restauratrice de la barrière de la molécule parentale.13

§04Preuves & efficacité

Base de preuves
247Études
171Humaines
28Animales

Chez les patients atteints de maladie cœliaque présentant des symptômes gastro-intestinaux persistants malgré l'observance d'un régime sans gluten, l'acétate de larazotide à 0.5 mg TID réduit les scores symptomatiques globaux par rapport au placebo, diminue les jours symptomatiques d'environ 26 %, augmente les jours d'amélioration symptomatique d'environ 31 %, et pourrait réduire les symptômes extra-gastro-intestinaux incluant les céphalées et la fatigue.1 Une méta-analyse des ECR disponibles a confirmé que le larazotide semble améliorer les scores de symptômes gastro-intestinaux chez les patients soumis à un test de provocation au gluten actif, avec un bénéfice particulier sur la diarrhée liée au gluten.9

Lors de tests de provocation au gluten contrôlés, les doses plus faibles de larazotide (0.25–1 mg TID) semblent atténuer l'aggravation des symptômes par rapport au placebo, l'effet étant moins apparent à des doses plus élevées.3 Dans un ECR de preuve de concept, une dose unique de 12 mg a prévenu l'augmentation de 70 % de la perméabilité intestinale observée sous placebo après une exposition aiguë au gluten, et a réduit la proportion de patients présentant des réponses IFN-gamma élevées (29 % vs 57 %).10

Dans des modèles précliniques, le larazotide semble réduire la perturbation de la barrière intestinale et l'inflammation en aval dans la colite12, la pancréatite aiguë18, l'insuffisance hépatique aiguë19 et l'intestin lésé par ischémie13, soutenant son mécanisme protecteur de la barrière dans de multiples contextes pathologiques. Dans une étude pédiatrique sur le PIMS-TS, le traitement par larazotide a été associé à l'élimination de l'antigène de la protéine spike du SARS-CoV-2 circulante et à une amélioration clinique augmentée.11 Le composé fait actuellement l'objet d'une investigation pour le COVID long dans un essai de phase 2a enregistré.5

§05Sécurité

L'acétate de larazotide a démontré un profil de tolérance constamment favorable dans plusieurs essais cliniques humains couvrant le développement de la phase 1 à la phase 3. Dans une étude de phase 1 à doses multiples chez des volontaires sains, la sécurité et la tolérance constituaient les objectifs principaux et aucun signal préoccupant n'a été identifié.7 Dans l'ECR de phase 2 pivot, le profil de sécurité des trois groupes de doses actives (0.5 mg, 1 mg et 2 mg TID) était comparable au placebo, sans événements indésirables cliniquement préoccupants signalés.1 Les événements indésirables les plus fréquemment notés à travers les essais étaient les céphalées et les infections urinaires, sans occurrence à des taux supérieurs au placebo.3 Dans un ECR de preuve de concept, une dose unique de 12 mg — nettement supérieure à la plage thérapeutique — a été bien tolérée sans augmentation des événements indésirables par rapport au placebo.10

Dans l'étude pédiatrique sur le PIMS-TS, aucun événement indésirable lié au larazotide n'a été rapporté sur une période de traitement de 3 semaines et un suivi de sécurité de 24 semaines chez des enfants d'un âge médian de 5.7 ans.11 Dans des études précliniques chez le rat, les animaux recevant du larazotide sans l'agent inducteur de la maladie n'ont présenté aucune modification pathologique notable, suggérant une tolérance chez les animaux sains aux doses testées.18,19

Aucune interaction médicamenteuse, contre-indication ou signal de toxicité spécifique à un organe n'a été rapporté dans les données probantes disponibles. Les données de sécurité à long terme au-delà de 24 semaines font l'objet d'investigations cliniques en cours.

§06Histoire

L'acétate de larazotide est issu de recherches sur les mécanismes moléculaires par lesquels Vibrio cholerae perturbe la fonction de barrière intestinale. La séquence peptidique a été identifiée dans la protéine du facteur de colonisation accessoire AcfB de la bactérie et s'est avérée agir comme antagoniste compétitif de la zonuline — le régulateur endogène de la perméabilité intestinale identifié par Alessio Fasano et ses collaborateurs à la fin des années 1990.10 Cette découverte a positionné le larazotide comme un régulateur des jonctions serrées de première classe, susceptible de traiter l'augmentation pathologique de la perméabilité intestinale au cœur de la maladie cœliaque.

Le développement clinique a véritablement débuté au milieu des années 2000. Une étude fondatrice de phase 1 à doses multiples sur la sécurité et la pharmacocinétique chez des volontaires sains a été enregistrée en 2006.7 Un ECR de preuve de concept en dose unique chez des patients atteints de maladie cœliaque, publié en 2007, a démontré la prévention des augmentations de perméabilité intestinale induites par le gluten et une réduction significative des symptômes gastro-intestinaux.10 Ces résultats ont été suivis d'une série d'essais de phase IIb de détermination de la dose évaluant le larazotide lors de tests de provocation au gluten contrôlés et chez des patients atteints de maladie cœliaque active.4,6,8 Un ECR de phase 2 clé publié en 2015 dans Gastroenterology a établi 0.5 mg TID comme la dose efficace pour la prise en charge des symptômes persistants chez les patients observants d'un régime sans gluten.1 Le composé a progressé vers le développement de phase 3 sous l'égide de 9 Meters Biopharma, avec l'essai pivot enregistré en 2019.2 Plus récemment, la justification thérapeutique s'est élargie au COVID long et aux syndromes inflammatoires pédiatriques liés à la dysfonction de la barrière intestinale et à l'antigénémie au SARS-CoV-2, avec des investigations cliniques actives en cours.5,11

§07Références