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Efpeglenatide

Perte de poids

a.k.a. Exenatide pegol · EFC5318 · Liraglutide pegol · once-weekly GLP-1 receptor agonist

Agoniste du récepteur GLP-1 à action prolongée

L'efpeglenatide est un médicament injectable à administration hebdomadaire appartenant à la classe des agonistes du récepteur GLP-1 (AR-GLP-1).

§Posologie en bref

4 protocoles · d'après la recherche
À quoi ça sertDoseFréquenceCommentDurée
Diabète de type 2 — Contrôle glycémique (une fois par semaine)2 mg1×/semaineSous-cutanéInjecté juste sous la peau, dans la couche de graisse.56 sem
Diabète de type 2 — Critères de jugement cardiovasculaires et rénaux4 mg1×/semaineSous-cutanéInjecté juste sous la peau, dans la couche de graisse.—
Posologie mensuelle (exploratoire)8 mgHebdomadaireSous-cutanéInjecté juste sous la peau, dans la couche de graisse.—
Prise en charge du poids chez les adultes non diabétiques4 mg1×/semaineSous-cutanéInjecté juste sous la peau, dans la couche de graisse.20 sem

Valeurs approximatives tirées de la recherche — à vérifier avant tout dosage.

§01Résumé

L'efpeglenatide est un médicament injectable à administration hebdomadaire appartenant à la classe des agonistes du récepteur GLP-1 (AR-GLP-1) — une famille de médicaments qui imitent une hormone intestinale naturelle appelée peptide-1 de type glucagon (GLP-1) pour contribuer à la régulation de la glycémie, de l'appétit et du poids corporel. Contrairement à la plupart des autres AR-GLP-1, l'efpeglenatide est basé sur l'exendine-4, un composé isolé à l'origine du venin du monstre de Gila, plutôt que sur le GLP-1 humain lui-même. Il est conçu avec un fragment d'anticorps à action prolongée permettant une administration hebdomadaire par injection sous-cutanée.

Chez les personnes atteintes de diabète de type 2, l'efpeglenatide réduit l'HbA1c (une mesure du contrôle glycémique à long terme) à toutes les doses testées2, et aux doses les plus élevées, entraîne également des réductions significatives du poids corporel et de la glycémie à jeun2,11. Plus particulièrement, dans un grand essai sur les critères de jugement cardiovasculaires, l'efpeglenatide a réduit le risque d'événements cardiaques graves de 27 % et la progression de la maladie rénale de 32 % par rapport au placebo1. Ces bénéfices cardio-rénaux ont été observés indépendamment du fait que les patients recevaient ou non un médicament complémentaire de la classe des inhibiteurs du SGLT26. Chez les personnes sans diabète, l'efpeglenatide entraîne une perte de poids cliniquement significative d'environ 6 à 7 kg sur 20 semaines9. Les effets indésirables les plus fréquents sont gastro-intestinaux — nausées, vomissements, diarrhée — conformément au profil de la classe des AR-GLP-11,2,9.

Ceci est le résumé grand public. Le mécanisme, la posologie, la base de preuves et la littérature publiée se trouvent dans les sections ci-dessous — chaque affirmation renvoie à sa source.

§02En détail

L'efpeglenatide est un agoniste du récepteur du peptide-1 de type glucagon (AR-GLP-1) à action prolongée, basé sur l'exendine-4, conçu pour une durée pharmacocinétique étendue. Il est constitué de la séquence peptidique de l'exendine-4 — un peptide de 39 acides aminés isolé à l'origine des sécrétions salivaires du monstre de Gila (Heloderma suspectum) — conjuguée via un lieur flexible au fragment Fc de l'immunoglobuline G4 humaine (IgG4). Cette stratégie de fusion Fc confère une résistance au clivage enzymatique par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), réduit la clairance rénale et exploite le recyclage médié par le FcRn pour atteindre une demi-vie plasmatique d'environ 135 à 180 heures (~6 à 7,5 jours), permettant directement une administration sous-cutanée hebdomadaire13. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 48 à 144 heures après l'injection, et la posologie hebdomadaire permet d'obtenir de faibles rapports pic-à-creux de 1,3 à 1,4, assurant une occupation pharmacodynamiquement stable du récepteur tout au long de l'intervalle posologique13.

L'efpeglenatide agit comme agoniste complet au niveau du récepteur GLP-1 (GLP-1R), un récepteur couplé aux protéines G de classe B exprimé sur les cellules bêta pancréatiques, les cardiomyocytes, les cellules tubulaires rénales, les cellules entéroendocrines et les neurones des systèmes nerveux central et périphérique. L'activation du GLP-1R stimule l'adénylate cyclase, élevant l'AMP cyclique (AMPc) intracellulaire, ce qui potentialise la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose et supprime la libération de glucagon de manière glucose-dépendante — expliquant le faible risque intrinsèque d'hypoglycémie de cette classe médicamenteuse2,11. Les effets en aval comprennent un ralentissement de la vidange gastrique (contribuant à l'atténuation de la glycémie postprandiale et au profil d'événements indésirables gastro-intestinaux), une suppression de l'appétit au niveau hypothalamique (entraînant une réduction du poids) et une signalisation cardioprotectrice et rénoprotectrice directe par le GLP-1R exprimé dans les tissus cardiovasculaires et rénaux1,3.

Les bénéfices cardiovasculaires et rénaux de l'efpeglenatide — une réduction de 27 % des MACE et de 32 % des critères rénaux composites — suivent un gradient dose-réponse clair, la dose de 6 mg produisant des réductions statistiquement supérieures à celles de la dose de 4 mg pour les critères de jugement cardiovasculaires, tandis que les deux doses conservent une protection rénale significative1,3. Il est important de noter que les analyses de médiation démontrent que la réduction de l'HbA1c de 1,46 % par l'efpeglenatide est en grande partie attribuable à la sécrétion d'insuline directement médiée par l'effet incrétinique plutôt qu'à des effets non glycémiques secondaires ; la perte de poids représente moins de 3 % de ce bénéfice glycémique, et l'ensemble des facteurs non glycémiques mesurés représente moins de 12 %20. Ceci différencie mécanistiquement l'efpeglenatide des agents induisant une perte de poids plus importante, pour lesquels les effets métaboliques indirects contribuent de manière plus substantielle à la réduction de la glycémie.

La pharmacocinétique est dose-proportionnelle sur l'ensemble de la plage thérapeutique, permettant des réponses pharmacodynamiques prévisibles et cohérentes13. Sur le plan structural, l'exendine-4 partage environ 53 % d'homologie de séquence en acides aminés avec le GLP-1 humain, mais résiste au clivage par la DPP-4 au niveau de son extrémité N-terminale en raison d'une substitution glycine-glutamate en position 2, la distinguant des analogues natifs du GLP-1 tels que le liraglutide et le sémaglutide. Il convient de souligner qu'aucun anticorps neutralisant contre l'efpeglenatide n'a été détecté dans les études cliniques, ce qui constitue un profil d'immunogénicité favorable attribuable en partie à l'effet tolérogène de la fusion Fc IgG4 vis-à-vis du système immunitaire, et en partie à l'échafaudage non humain de l'exendine11. Les effets cardio-rénaux protecteurs de l'efpeglenatide sont préservés indépendamment de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du SGLT2, avec des estimations ponctuelles suggérant un bénéfice rénal potentiellement additif en association (HR du critère rénal composite 0,52)6, ce qui est cohérent avec des mécanismes complémentaires plutôt que redondants de protection des organes.

§04Preuves & efficacité

Base de preuves
99Études
37Humaines
0Animales

L'efpeglenatide démontre une efficacité robuste et répliquée dans plusieurs domaines thérapeutiques du diabète de type 2.

Contrôle glycémique : Les trois doses testées (2, 4 et 6 mg une fois par semaine) réduisent significativement l'HbA1c par rapport au placebo dans le diabète de type 2, avec des réductions de 0,5 %, 0,8 % et 1,0 % respectivement à partir d'une valeur initiale d'environ 8,1 %2. Une relation dose-réponse est manifeste, les doses de 4 mg et 6 mg entraînant également des réductions significatives du poids corporel et de la glycémie plasmatique à jeun2,4,5. La dose de 4 mg une fois par semaine est non inférieure au liraglutide quotidien à 1,8 mg pour la réduction de l'HbA1c11, et l'efpeglenatide à 4 mg et 6 mg est non inférieur au dulaglutide à 1,5 mg une fois par semaine dans une comparaison directe tête-à-tête17. Toutes doses actives confondues, 61 à 72 % des patients ont atteint une HbA1c < 7 % contre 24 % sous placebo11.

Critères de jugement cardiovasculaires : L'efpeglenatide réduit le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) de 27 % par rapport au placebo (HR 0,73 ; IC 95 % 0,58–0,92 ; P = 0,007 pour la supériorité) chez des patients à haut risque cardiovasculaire atteints de diabète de type 21. La dose de 6 mg réduit spécifiquement les MACE de 35 % (HR 0,65 ; P = 0,0027), tandis que la dose de 4 mg présente un bénéfice directionnel cohérent3. Ces bénéfices cardiovasculaires sont préservés indépendamment de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du SGLT26.

Critères de jugement rénaux : L'efpeglenatide réduit un critère rénal composite de 32 % par rapport au placebo (HR 0,68 ; IC 95 % 0,57–0,79 ; P < 0,001)1. La dose de 6 mg atteint une réduction de 37 % du critère rénal composite (HR 0,63 ; P < 0,0001)3. Les bénéfices rénaux sont constants quel que soit l'usage concomitant d'inhibiteurs du SGLT2 et sur l'ensemble du spectre des stades de fibrose hépatique à l'inclusion6,14.

Prise en charge du poids : Chez les adultes obèses sans diabète, l'efpeglenatide entraîne des réductions de poids ajustées au placebo de 6,3 à 7,2 kg sur 20 semaines dans les groupes de doses actives, avec des proportions significativement plus élevées atteignant les seuils de perte de poids ≥ 5 % et ≥ 10 %9. Dans une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés, l'efpeglenatide réduit le poids corporel d'une moyenne pondérée de 1,15 kg par rapport au groupe contrôle sur l'ensemble des populations étudiées18.

Contexte d'efficacité comparative : Dans une méta-analyse en réseau, l'efpeglenatide figure parmi les AR-GLP-1 les mieux classés pour la mortalité toutes causes, la mortalité cardiovasculaire, les MACE et la réduction des événements indésirables graves, aux côtés du sémaglutide et du liraglutide10. L'effet hypoglycémiant de l'efpeglenatide est principalement médié par son mécanisme incrétinique direct, la perte de poids représentant moins de 3 % du bénéfice glycémique20.

§05Sécurité

Le profil de tolérance de l'efpeglenatide est cohérent avec celui de la classe des agonistes du récepteur GLP-1. Les événements indésirables gastro-intestinaux — notamment nausées, vomissements, diarrhée, constipation et ballonnements — sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans l'ensemble des essais cliniques et à toutes les doses1,2,9,11. Ces effets sont généralement transitoires et d'intensité légère à modérée, les nausées et vomissements disparaissant généralement en environ deux semaines après l'initiation du traitement11. Aux doses les plus élevées et avec le schéma mensuel, les fluctuations pic-à-creux des concentrations plasmatiques sont associées à des préoccupations oscillantes de tolérance gastro-intestinale12.

Le risque d'hypoglycémie est faible avec l'efpeglenatide en monothérapie, comme attendu pour un AR-GLP-1 utilisé sans insuline ni sulfonylurée concomitante2,4,5. En association avec l'insuline basale, les taux d'hypoglycémie sont plus élevés — jusqu'à environ 10 % pour les événements de niveau 2 — reflétant l'interaction pharmacodynamique plutôt qu'un effet intrinsèque du médicament17. Aucun anticorps neutralisant contre l'efpeglenatide n'a été détecté dans les études de détermination de la dose, ce qui constitue un résultat favorable sur le plan de l'immunogénicité11.

Au niveau de la classe, les AR-GLP-1 augmentent globalement l'incidence des troubles de la vésicule biliaire (+32 %) et de la pancréatite (+17 %) par rapport au placebo ; l'efpeglenatide figurait spécifiquement parmi les agents à moindre risque de pancréatite dans une méta-analyse en réseau10. L'efpeglenatide augmente significativement la fréquence cardiaque, l'amylase sérique et la lipase sérique, conformément à la pharmacologie connue de la classe des AR-GLP-120. Le taux d'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables variait de 5 % à 19 % selon les groupes de doses actives dans l'étude de phase 2 sur la gestion du poids, reflétant une tolérance dose-dépendante9. Dans l'essai AMPLITUDE-O sur les critères de jugement cardiovasculaires, le profil des événements indésirables ne différait pas de manière significative entre les patients recevant ou non des inhibiteurs du SGLT2 concomitants, ce qui conforte la tolérance de l'association6.

§06Histoire

L'efpeglenatide est issu de la découverte plus large de l'exendine-4, un peptide de 39 acides aminés isolé en 1992 à partir de la glande à venin du monstre de Gila (Heloderma suspectum) par John Eng au Veterans Affairs Medical Center de New York. L'exendine-4 a été reconnue comme un puissant agoniste du récepteur GLP-1 résistant à la DPP-4, et est devenue le squelette moléculaire de l'exénatide, le premier AR-GLP-1 approuvé pour usage clinique (2005). L'efpeglenatide a été développé par Hanmi Pharmaceutical (Corée du Sud) comme dérivé de nouvelle génération à action prolongée utilisant la plateforme propriétaire LAPSCOVERY de Hanmi, qui fusionne le peptide exendine-4 à un fragment Fc IgG4 via un lieur de polyéthylène glycol non peptidique, prolongeant la demi-vie à environ 6 à 7,5 jours13.

Sanofi a obtenu la licence de l'efpeglenatide auprès de Hanmi en 2015, initiant un programme de développement mondial de phases 2 et 3. Des études de détermination de la dose en phase 2 ont établi le profil pharmacocinétique et la fréquence d'administration optimale13, et une étude de phase 2 sur l'obésité a démontré une perte de poids significative chez des adultes non diabétiques9. Le développement de phase 3 comprenait le programme AMPLITUDE, incluant des essais en monothérapie (AMPLITUDE-M)2, en comparaison active (AMPLITUDE-D versus dulaglutide), en association à l'insuline basale (AMPLITUDE-L) et en association aux agents oraux (AMPLITUDE-S)17, ainsi que l'essai pivot AMPLITUDE-O sur les critères de jugement cardiovasculaires, ayant recruté plus de 4 000 patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire entre 2018 et 201916. AMPLITUDE-O a démontré une supériorité cardiovasculaire et rénale significative par rapport au placebo, publiée dans le New England Journal of Medicine en 20211 — l'étude pivot établissant le profil cardiorénal de l'efpeglenatide. Malgré cette base de données probantes, Sanofi a abandonné le programme de développement de l'efpeglenatide en 2021, et il n'a pas obtenu d'autorisation de mise sur le marché ; Hanmi continue d'en explorer les applications cliniques.

§07Références