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Polymyxin B

Apoyo inmunitario

a.k.a. Polymyxin B sulfate · Polymyxin B1 · Aerosporin · Colistin methane sulfonate

Antibiótico lipopeptídico cíclico

La polimixina B es un antibiótico lipopeptídico cíclico descubierto a finales de la década de 1940.

§Dosificación de un vistazo

1 protocolo · según la investigación
Para qué sirveDosisFrecuenciaCómoDuración
Terapia sistémica intravenosa (infecciones por gramnegativos multirresistentes)0,4 mg/kgDiario—2 días

Valores aproximados extraídos de la investigación — verifica antes de dosificar.

§01Resumen

La polimixina B es un antibiótico lipopeptídico cíclico descubierto a finales de la década de 1940 que actúa uniéndose a la membrana externa de las bacterias gramnegativas y alterando su integridad, lo que la convierte en uno de los pocos agentes que conservan actividad frente a numerosos patógenos con resistencia extendida a los medicamentos (XDR) y resistentes a carbapenémicos19. Se ha utilizado por vía tópica durante décadas y experimentó un importante resurgimiento clínico en la década de 2000 a medida que las infecciones causadas por microorganismos multirresistentes, como Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos y Pseudomonas aeruginosa, se tornaron cada vez más frecuentes en todo el mundo19,20.

En su forma sistémica intravenosa, la polimixina B se emplea como tratamiento de último recurso para infecciones potencialmente mortales cuando otros antibióticos han fracasado3. Los datos de vigilancia global demuestran que conserva una actividad sólida frente a los principales patógenos problemáticos, con tasas de resistencia que permanecen bajas incluso entre las cepas multirresistentes9. La polimixina B también se investiga en formato de hemoperfusión — en el que la sangre circula a través de un cartucho recubierto de polimixina B para eliminar toxinas bacterianas circulantes (endotoxinas) en el shock séptico — aunque los grandes ensayos aleatorizados no han demostrado un beneficio consistente en la supervivencia con este enfoque1,2. Se están desarrollando activamente varios regímenes de combinación que asocian polimixina B con agentes más novedosos para hacer frente a las infecciones más resistentes4,11,18.

Este es el resumen para el público general. El mecanismo, la dosificación, la base de evidencia y la literatura publicada están en las secciones siguientes — cada afirmación enlaza con su fuente.

§02En profundidad

La polimixina B es un antibiótico lipopeptídico cíclico compuesto por un anillo heptapeptídico cíclico con una cadena lateral tripeptídica y una cola de ácido graso. Su mecanismo bactericida primario implica la unión electrostática de alta afinidad a la porción lípido A del lipopolisacárido (LPS) en la membrana externa de las bacterias gramnegativas. Los grupos amino cargados positivamente de la polimixina B desplazan los cationes divalentes (Ca²⁺ y Mg²⁺) que normalmente estabilizan la membrana externa, lo que conduce a la disrupción de la membrana, aumento de la permeabilidad, fuga del contenido celular y, en última instancia, la muerte de la célula bacteriana20. Este mecanismo dirigido a la membrana confiere actividad frente a numerosos microorganismos farmacorresistentes, ya que no depende de dianas enzimáticas intracelulares susceptibles a mutaciones de resistencia convencionales9,20.

La afinidad de unión al LPS de la polimixina B también sustenta su aplicación en hemoperfusión, donde el fármaco inmovilizado en un cartucho de fibra adsorbe directamente la endotoxina circulante del torrente sanguíneo. La justificación biológica de este enfoque es que la neutralización del LPS puede atenuar la cascada inflamatoria subsiguiente — incluida la liberación de citocinas proinflamatorias como la IL-6 y la activación de los sistemas del complemento y de la coagulación — que impulsa la inestabilidad hemodinámica y el fallo orgánico del shock séptico1,5. Se han observado mejoras hemodinámicas que incluyen aumento del índice cardíaco y reducción de los requerimientos de vasopresores en estudios piloto que utilizaron este enfoque13, lo que podría reflejar la eliminación de mediadores más allá de la endotoxina medible.

La resistencia a la polimixina B surge a través de modificaciones de la diana lípido A, más importantes mediante la adición de grupos catiónicos (p. ej., fosfatidilentanolamina o 4-aminoarabinosa) que reducen la carga neta negativa de la membrana externa y disminuyen la afinidad de unión de la polimixina B. Tales modificaciones pueden estar codificadas cromosómicamente (a través de sistemas reguladores de dos componentes como PmrAB y PhoPQ) o, de forma más preocupante, codificadas en plásmidos transferibles mediante el determinante MCR-1, permitiendo la diseminación horizontal de la resistencia entre especies bacterianas y entornos clínicos20. La diseminación global de MCR-1, impulsada en parte por el uso veterinario intensivo de polimixinas, representa una preocupación activa de salud pública20.

Desde el punto de vista farmacodinámico, la polimixina B presenta una actividad bactericida dependiente de la concentración. Una distinción farmacocinética clave respecto a su congénere colistina es que la polimixina B se administra como fármaco activo directamente (no como profármaco inactivo), lo que resulta en exposiciones plasmáticas más predecibles. La polimixina B no se elimina por vía renal en la misma medida que la colistina, y la dosificación estándar generalmente no requiere ajuste por insuficiencia renal — aunque el propio fármaco es nefrotóxico, lo que hace esencial la monitorización renal3. La caracterización farmacocinética en distintos estratos de función renal es un área de investigación clínica activa16. Las estrategias de terapia combinada que asocian polimixina B con derivados de rifamicina (como BV100), carbapenémicos o combinaciones más novedosas de betalactámico/inhibidor de betalactamasa se están explorando activamente para aprovechar los efectos sinérgicos de disrupción de membrana y de diana intracelular frente a Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos y otros patógenos XDR4,11,18.

§04Evidencia y eficacia

Base de evidencia
294Estudios
121Humanos
34Animales

La polimixina B conserva una amplia actividad antibacteriana in vitro frente a los principales patógenos problemáticos, incluidos Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii (CMI90 de 2 mg/L, tasas de resistencia del 1,3% y 2,1%, respectivamente), con tasas de resistencia consistentemente bajas incluso entre cepas multirresistentes y resistentes a carbapenémicos9. Es reconocida internacionalmente como un antibiótico de rescate crítico para infecciones por gramnegativos MDR que de otro modo serían intratables3,19,20. La resistencia intrínseca de Proteus spp. y Serratia spp. a la polimixina B constituye una limitación clínicamente relevante que debe tenerse en cuenta en las decisiones de terapia empírica9.

Para el tratamiento IV de infecciones XDR por gramnegativos, la polimixina B está aceptada como terapia de último recurso, con guías internacionales de consenso que proporcionan marcos de dosificación optimizados mediante FC/FD para mejorar los desenlaces clínicos3. Los regímenes de combinación que asocian polimixina B con carbapenémicos o agentes novedosos se encuentran en investigación clínica activa4,8,11,18.

En el contexto de la hemoperfusión con polimixina B para el shock séptico y la endotoxemia, la base de evidencia muestra un panorama complejo. Un pequeño ensayo clínico aleatorizado (ECA) temprano reportó mejoras significativas en los parámetros hemodinámicos, los requerimientos de vasopresores, las puntuaciones SOFA y la mortalidad a los 28 días (32% frente a 53%)5, y un estudio piloto demostró mejoras significativas en el índice cardíaco y la entrega de oxígeno13. Sin embargo, el ECA EUPHRATES, de mayor tamaño y más definitivo (n=450), no encontró una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad a los 28 días (37,7% frente a 34,5%)1, y el ECA multicéntrico ABDOMIX en shock séptico por peritonitis mostró una tendencia no significativa hacia una mayor mortalidad en el grupo de hemoperfusión con polimixina B (PMX-HP) tanto a los 28 como a los 90 días2. El ensayo TIGRIS más reciente, que utilizó un marco bayesiano, podría sugerir una reducción de la mortalidad en una población de shock séptico endotóxico estrictamente definida7, con investigación activa en curso en esta área.

La polimixina B tópica como parte de un régimen de descontaminación orofaríngea ha mostrado una reducción sustancial en la incidencia de neumonía asociada a ventilador (del 78% al 16%), aunque sin un beneficio estadísticamente significativo en mortalidad en el ensayo disponible6.

§05Seguridad

El perfil de seguridad de la polimixina B difiere sustancialmente según la vía de administración. Cuando se administra sistémicamente por vía IV, la nefrotoxicidad y la neurotoxicidad son las principales preocupaciones — efectos que históricamente llevaron al abandono del uso parenteral de polimixinas durante aproximadamente dos décadas19. La experiencia clínica más reciente y las guías de consenso sugieren que la gravedad de estos efectos adversos puede haberse sobreestimado en la literatura más antigua, y que con una monitorización cuidadosa y una dosificación optimizada, la polimixina B sistémica se utiliza en pacientes críticos como último recurso3,19. Las guías internacionales de consenso incluyen explícitamente recomendaciones para la prevención de la insuficiencia renal y protocolos de monitorización de toxicidad3.

En el formato de hemoperfusión, donde la polimixina B se inmoviliza en un cartucho y no se administra sistémicamente, las preocupaciones de toxicidad directa del fármaco se evitan en gran medida13. Los estudios piloto reportaron buena tolerabilidad y ningún efecto adverso significativo con el procedimiento de hemoperfusión13. Sin embargo, en el gran ECA EUPHRATES, el grupo de tratamiento experimentó una tasa más elevada de eventos adversos graves (65,1%) en comparación con el grupo simulado (57,3%), con empeoramiento de la sepsis en el 10,8% frente al 9,1% de los pacientes respectivamente, lo que sugiere una preocupación de tolerabilidad a nivel del procedimiento en pacientes críticos1. El ensayo TIGRIS reportó eventos adversos graves en el 30% del grupo de hemoperfusión con polimixina B frente al 22% de los controles, con solo el 2% de los eventos adversos graves considerados relacionados con el tratamiento7.

La aplicación tópica orofaríngea de polimixina B como parte de un régimen de descontaminación combinado fue bien tolerada y no emergieron microorganismos resistentes durante el período del estudio en un ensayo controlado con placebo6. Los estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal están en curso para definir mejor las relaciones dosis-seguridad en poblaciones vulnerables16.

§06Historia

La polimixina B fue aislada por primera vez a finales de la década de 1940 a partir de Bacillus polymyxa, una bacteria del suelo, como parte de amplios programas de cribado de nuevos agentes antibacterianos en la era pospenicilínica. Entró en uso clínico en la década de 1950 para el tratamiento de infecciones por gramnegativos, notablemente antes del establecimiento de los procedimientos contemporáneos de desarrollo farmacológico y regulatorio — una realidad histórica que implicó que la caracterización farmacocinética formal, los protocolos de dosificación optimizados y el perfil riguroso de seguridad nunca se completaron en el momento de la aprobación inicial3.

Debido a informes de nefrotoxicidad y neurotoxicidad significativas con la administración parenteral, el uso clínico de la polimixina B sistémica fue abandonado en gran medida durante las décadas de 1970 y 1980, cuando se dispuso de antibióticos de amplio espectro más seguros19. Sin embargo, la rápida emergencia global de patógenos gramnegativos multirresistentes — en particular Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae resistentes a carbapenémicos — que comenzó en la década de 1990 y se aceleró durante la década de 2000, impulsó un importante resurgimiento clínico de la clase de polimixinas19. Una revisión fundamental de 2005 publicada en Clinical Infectious Diseases, que acumuló finalmente más de 1.700 citas, fue muy influyente en el reposicionamiento de las polimixinas como agentes de último recurso aceptables para infecciones que de otro modo serían intratables19.

La década de 2010 trajo consigo una intensa investigación de la hemoperfusión con polimixina B para el shock séptico, culminando en ECA de alto perfil que incluyeron EUPHAS (2009)5, ABDOMIX (2015)2 y EUPHRATES (2018)1. En 2019 se publicaron las primeras guías internacionales de consenso para el uso óptimo de las polimixinas — avaladas por seis grandes sociedades profesionales —, proporcionando el primer marco de dosificación basado en evidencia para esta clase3. La década de 2020 ha visto el desarrollo de nuevas formulaciones, estrategias de combinación con agentes como BV1004,11,18 y una continua refinación de la selección de pacientes para la terapia de hemoperfusión7.

§07Referencias